陌上花开

1. 乳头瘤病毒科（Papillomaviridae）
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1.5 组织特异性
PVs只在角质细胞内复制。 角质细胞构成皮肤的最外层，和脸颊的内侧，阴道壁等粘膜表面一样。这些表面复层鳞状上皮组织由扁平细胞层叠构成。细胞层借助细胞分化形成，在这个过程中角质细胞逐渐专一化，最终形成硬质交联表面，防止水分散失并构成阻挡病原体的屏障。充满表层的未分化角质干细胞被认为是PV初始感染靶标，而后续病毒生活周期中每一步都严格遵从角质细胞分化过程。从而导致PVs只能在体表组织中复制。
1.6 生活周期
（1）感染路径 PVs通过皮肤或粘膜表面的微小创口进入角质细胞，L1和细胞表面的硫酸化糖基作用促进病毒粘附。然后病毒与特异受体（可能是alpha-6 beta-4 integrin）作用，形成内含体，进入细胞内部。壳蛋白L2破坏内含体膜，病毒基因组被释放，同L2一起转移至细胞核。
（2）持续感染 成功感染角质细胞后，病毒表达E1，E2蛋白，用于病毒DNA的循环复制和维护。病毒原癌基因E6、E7钝化肿瘤抑制蛋白p53和pRb，加速细胞生长。PV可以持续感染基质层角质干细胞数十年。
（3）子代病毒产生 病毒晚期基因L和L2的表达严格受限于宿主角质细胞分化。L1和L2表达量增加和病毒基因组拷贝数迅速增长相关。因为复层扁平上皮细胞的外层受到免疫系统相对有限的监护，所以病毒晚期基因的受限表达被认为是一种免疫逃避方式。新的感染性子代病毒在细胞核内组装，PVs已经进化出向环境释放病毒颗粒的机制。其它无被膜动物病毒使用高效的溶解方式杀死宿主细胞，释放子代病毒颗粒。通常这种溶解过程伴随炎症反应，触发免疫攻击抵抗病毒。而PVs开发出隐秘的，非炎性的工作机制，利用脱皮释放病毒颗粒。
（4）癌症 尽管一些型别的PV会导致所在上皮组织癌变，但癌症并非典型的感染结果。PV引发的癌症的进程一般都跨越很多年。
1.7 实验室研究
PV生活周期严格遵从角质细胞分化，无法使用常规细胞系培养PVs，为实验室研究PVs设下了障碍。因为可以从病毒感染的牛的巨大疣状物中提取感染性BPV-1病毒颗粒，所以多年中将其用作家畜模型。CRPV，ROPV（兔口腔PV）和COPV（狗口腔PV）也被广泛用于实验室研究。
一些性传播HPV型别通过将HPV感染的人细胞植入免疫缺陷小鼠的方式用小鼠异种移植系统进行繁殖。一些团队成功的从宫颈病变中分离感染性HPV-16。但是这种技术分离感染性病毒既费力产量又低。
角质细胞的分化可以通过将培养的角质细胞暴露于气/液界面进行体外模仿。如此“raft culture”系统用于于PVs研究是病毒生活周期体外研究的重大突破。当然，这种大量培养系统（raft culture system）比较麻烦，感染性PVs的产量也较低。
可以稳定复制HPV基因的酵母培养系统的发展，提供了一种便利、快速、廉价的研究HPV生活周期的方法。例如，E2-依赖性转录，基因组扩增，全长HPV DNAs有效壳体化都可以在酵母中简单重现。
目前，发展出短期高产量生产携带报告基因的HPV假病毒的方法，尽管假病毒并不适用于病毒生活周期部分方面的研究，但是最初的研究成果支持假病毒的结构和初始感染细胞途径和真实PVs在许多方面都大致相似。
1.8 遗传构成
PV基因组被分为早期区（E），编码基因在病毒感染宿主细胞后立即表达；晚期区（L），编码衣壳蛋白基因L1和L2。所有的基因编码在一条DNA链上。PVs和多瘤病毒在这点上表现出明显的差别，后者的两条DNA链双向转录表达早期和晚期基因。尽管PVs和多瘤病毒在病毒颗粒结构上表现出惊人的相似，但它们可能从未拥有同一祖先，DNA结构的差异是决定性的因素。
1.9 基因功能
PV基因组内基因通常在和其它已鉴定基因相似性比较后被鉴定。当然只是通过基因组定位会将一些假开放阅读框误认为基因，特别是E3、E4、E5和E8开放阅读框。
E1 编码病毒基因组长控制区复制起始区结合蛋白。E1水解ATP，表现解螺旋酶活性，帮助DNA解链，在细胞DNA复制因子作用下参与病毒基因组复制准备。
E2 E2蛋白是位于长控制区病毒启动子的主要转录调控因子。E2蛋白有一个激活区被不明结构的铰链连接至特征明显的DNA结合区。E2促进E1结合至病毒的复制起始区，同时也利用细胞蛋白Brd4连接病毒基因组和细胞染色体。与细胞核基质相连能保证在细胞分化时将病毒基因组忠实分配到子代细胞。E2被认为是潜伏的HPV感染基底层角化细胞原癌基因E6、E7表达的负调控因子。遗传变异，例如病毒DNA整合入宿主染色体，钝化E2表达，原癌基因E6、E7表达增加，导致细胞转化和遗传稳定性降低。
E3 这个小的有争议的基因只存在于少数PV型别中，还未发现其表达蛋白和表现出任何活性。
E4 E4蛋白在病毒感染早期表达水平低，感染晚期迅速的增加。在HPV-1的例子中，E4构成疣表面总蛋白的30%。多种PV型别的E4蛋白被认为通过破坏角化细胞骨架中间丝促进病毒颗粒向环境释放。不能表达E4的病毒突变体无法高水平复制病毒DNA，但是E4如何促进DNA复制的机制还不清楚。E4还被证明参与捕获G2期细胞。
E5 E5是小的疏水性蛋白，破坏感染细胞内的许多膜蛋白的功能。一些动物PV型别的E5蛋白（主要是BPV-1）为原癌基因，主要通过激活血小板衍生生长因子受体的细胞生长促进信号。HPV E5蛋白同癌症相关，作用似乎是激活表皮生长因子介导的级联信号。HPV16 和HPV2 的E5蛋白也表现出下行调节表面表达主要组织相容性复合物1类蛋白，这类蛋白可以阻止感染细胞被T细胞清除。
E6 E6的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白p53，同时和大量细胞蛋白相互作用是研究关注焦点。HPV引发癌症的恶性表型严格依赖E6表达，是治疗性HPV疫苗的目标靶标。
E7 多数PV型别中，E7的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白pRb家族成员。E6，E7共同作用于阻止细胞程序性死亡和加速细胞周期，启动细胞复制病毒DNA。同时E7通过激活细胞端粒酶参与感染细胞的永生化。和E6相同，E7也是研究的重点项目，相信在感染细胞中发挥出大量的其它功能。E6和E7的持续表达是癌细胞株存活的必需条件，如从HPV感染肿瘤中获得的HeLa细胞系。
E8 只有少数PV型的E8基因编码蛋白，例如在BPV-4中，E8开放阅读框可以替代这一PV病毒种中不存在的E6开放阅读框。这些E8基因在化学和功能上与HPVs E5基因相似，也被称为E5/E8。
L1 L1自组装为五聚体病毒壳微体，纯化的微体进一步形成衣壳，相邻L1分子由二硫键连接。L1衣壳体外组装是预防HPV性疫苗的基础。和其它 PV基因相比，L1的大部分氨基酸序列型别间保守，L1的表面环却有本质上的差别，甚至是某一特定PV种属中的不同成员也存在差别。这可能是逃避先前PV感染引发的中和抗体反应的表现。
L2 除了和L1合作将病毒DNA打包成病毒颗粒外，L2也和感染进程中的细胞蛋白相互作用。病毒体和细胞连接后，L2 被胞内蛋白酶furin切掉。病毒体内陷形成内含体可能由网格蛋白介导，内含体中的酸性环境被认为可能导致破坏膜稳定性的L2暴露。胞内蛋白beta-actin和suntaxin-18也许也参与L2 介导的通路。经内含体运送，L2和病毒基因组被输入细胞核的亚区，转录因子中丰富存在的ND-10。L2的小部分区域在不同的PV型别中非常保守，以这些保守区为靶标的实验性疫苗可以提供对部分HPV型别进行防御。