子宫恶性肿瘤诊治进展1：宫颈癌
子宫恶性肿瘤诊治进展1：宫颈癌 (转发)
本文发表于《国际妇产科学杂志》
林仲秋 卢淮武
子宫是孕育胚胎、胎儿和产生月经的器官。同时，子宫也是容易发生恶性肿瘤的器官。从子宫颈到子宫体，子宫内膜到子宫肌层，各部位均可发生恶性肿瘤。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，高危型乳头瘤病毒（HPV）的持续性感染是引起宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。主要病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，确诊依赖于宫颈病灶的活体组织病理检查，对病变程度的判断采用FIGO的临床分期。宫颈癌治疗早期以手术为主，中晚期以放疗为主，辅以化疗的综合治疗，近年来靶向治疗为局部晚期、复发性、转移性宫颈癌提供新的治疗途径。HPV疫苗已开始应用于宫颈癌的预防。
宫 颈 癌
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。近40年由于宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率已明显下降。近年来宫颈癌发病有年轻化的趋势。目前认为人乳头瘤病毒感染（HPV），特别是高危型的持续性感染是引起宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因，其他相关影响因素有早年分娩、多产、高危男性伴侣以及机免疫功能抑制等。
1. 宫颈癌的筛查和诊断
1.1 三阶梯式诊断技术
宫颈癌是宫颈上皮内瘤变（CIN）经过长时间发展而成的，因此早期发现和及时阻断宫颈癌癌前病变是降低宫颈癌发病的有效手段。三阶梯式诊断技术是全世界范围内专门用于筛查诊治宫颈癌及其癌前病变的常规诊断技术，包括宫颈细胞学检查、阴道镜检查和宫颈病理学检查。
1996年美国食品和药物管理局（FDA）批准了改善的制片技术—薄层液基细胞学技术，以期改善由于传统巴氏涂片上存在着大量的红细胞、白细胞、黏液及脱落坏死组织等造成的50%～60%的假阴性。目前有Thinprep和AutoCyte Prep两种方法。可将识别宫颈高度病变的灵敏度和特异性提高至85%～90%左右。目前国内外绝大多数采用TBS分类法对宫颈细胞学进行评价与报告。
液基薄层细胞学检查是宫颈病变的初筛手段，阴道镜通过对宫颈、阴道、外阴等病变部位放大及醋酸试验后观察宫颈表面的上皮和血管形态，初步判断病变的性质，并对严重的病变处取活检，对早期发现宫颈癌及癌前病变有重要的价值。经宫颈细胞学检查与阴道镜评估，以宫颈多点活检或宫颈锥切做出组织病理学诊断为三阶梯诊断技术中的“金标准”。
TBS报告中与鳞状上皮异常相关的描述性诊断包括：不典型鳞状细胞（ASC），低度鳞状上皮内病变（LSIL），高度鳞状上皮内病变（HISL），鳞状细胞癌（SCC），不典型腺上皮（AGC），不典型腺上皮倾向瘤变（AGC favor neoplasia），原位腺癌（AIS），腺癌（ACA）。以上异常细胞学结果均提示需要进行下一步的检查。TBS报告系统中还有一个重要概念—不明确意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS），既不能诊断为感染、炎症、反应性改变，也不能诊断为癌前病变和恶变的鳞状上皮细胞，可作为阴道镜检查的最低指征，也可以在液基细胞学的基础上检测高危型HPV-DNA。
1.2 HPV检测
多数HPV感染是一过性的，只有持续的HPV感染才会导致宫颈癌的发生，根据病毒致病力大小，分为低危型和高危型两大类。低危型HPV，如HPV6，11，42，43，44等，主要引起外生殖器湿疣等；目前发现的15种高危型HPV致瘤病毒，如HPV16，18，31，33，35等， 主要引起宫颈癌、外阴癌等恶性肿瘤，其中HPV16，18是引起宫颈癌最常见的两种亚型，HPV16与宫颈鳞癌关系密切，HPV18易导致宫颈腺癌。
2005年世界卫生组织（WHO）发表声明称：有充足的证据表明HPV-DNA检测可作为子宫颈癌的初筛手段，并可以降低子宫颈癌的发病率和死亡率。综合近年来的一些研究，对于临床上检测HPV-DNA 的作用有以下几方面的认识：①对不明确意义的非典型鳞状上皮细胞/腺细胞（ASCUS/AGUS）作进一步的判断，是一种有效的再分类方法，能将宫颈上皮内瘤变从细胞学结果为ASCUS/AGUS 中有效地检出，减少了阴道镜下活检明确宫颈癌前病变的患者的数量。②根据感染的HPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔。对于细胞学阴性而高危型HPV阳性者，发病风险度较高，此类人群要定期随访；两者均阴性者，发病风险较低，可适当延长其筛查间隔。③宫颈癌前病变和癌症治疗后的监测。术前HPV负荷量高，术后HPV仍持续感染，尤其是16/18型，是宫颈癌前病变和宫颈癌复发的高危因素。因此，HPV检测对于术后随访具有重要意义。
用HPV检测筛查宫颈癌时应因人群而异。年轻妇女性生活频繁，病毒感染率高，但通常为一过性，故HPV-DNA 检测的效果在较高年龄（＞30岁）的女性最佳。目前HPV 检测的成本－效益分析及其能否成为更合理的筛查手段来最终降低宫颈癌发病率和死亡率的研究，还需开展更多的工作。
1.3 宫颈癌 FIGO 2009 新临床分期
国际妇产科联盟（FIGO）2009年更新的临床分期，主要有两个改动：①取消了0期。②ⅡA期细分为ⅡA1 肿瘤直径≤4.0 cm和ⅡA2肿瘤直径＞4.0 cm。
1.4 影像学检查在宫颈癌中的应用
1.4.1 核磁共振（MRI）MRI由于具有高组织分辨力和多方位、多序列成像等特点，在宫颈癌的诊断、分期、治疗计划的制定和疗效评价方面起着重要的作用。MRI明显优于超声及CT 检查， 可作为宫颈癌临床分期的辅助方法。MRI矢状面既能显示子宫颈、子宫体全貌，又可明确其与阴道、膀胱的位置关系，可很好显示宫颈癌是否侵犯阴道、宫体，在判断膀胱及直肠是否受侵方面也具有较大价值；横断面利于显示宫旁组织，利于观察肿瘤向宫颈部及宫旁、邻近器官、盆壁的侵犯情况，以及盆腔淋巴转移情况；冠状面则利于显示子宫颈、子宫侧壁及阴道穹隆，可直接显示肿瘤及肿瘤与周围组织间关系，显示病灶确切的大小和位置。横断位及矢状位T2W TSE是宫颈癌诊断的最重要的扫描序列，且结果可靠。
1.4.2 PET-CT PET全称为正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET），是反映病变的基因、分子、代谢及功能状态的设备。其是利用正电子核素标记葡萄糖等人体代谢物作为显像剂，通过对病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化，从而为临床提供疾病的生物代谢信息。CT（Computed Tomography）是X线断层显像技术。可以清楚的获得病变的解剖结构信息。当时紧靠结构特点诊断疾病又局限性，有些病变的性质比如肿瘤的良恶性、手术后肿瘤有无复发均难以做出准确的判断，不能准确的反映疾病的生理代谢状态。
PET-CT是将PET与螺旋CT的精细结构显像两种显像技术融于一体，可以同时获得CT解剖图像和PET的功能代谢图像，两种图像优势互补，是医生在了解生物代谢信息的同时获得精准的解剖定位，从而对疾病做出全面、准确的判断。PET-CT可以发现小至3 mm的早期肿瘤。
2012年美国国立综合癌症网络（NCCN）宫颈癌指南指出要重视影像学检查特别是PET-CT在治疗前评估的作用，在美国，IB1期以上患者在治疗前几乎常规都做PET-CT检查。但在国内，由于其检查费用十分昂贵，PET-CT并未成为宫颈癌的常规检查，主要应用于晚期以及复发性疾病的评价。
2 宫颈癌的治疗
根据临床分期、患者年龄、生育要求、全身情况、医疗技术水平及设备条件等综合考虑制定适当的个体化治疗方案。采用以手术和放疗为主，化疗为辅的综合治疗方案。
2.1 手术治疗
2.1.1 早期宫颈癌的手术方式 根据Piver Rutledge手术分型，早期宫颈癌手术类型可分为以下3大类，即：①Ⅰ 型筋膜外子宫切除术（Extrafascial Hysterectomy）。②II 型子宫切除术或次广泛子宫切除术（Modified Radical Hysterectomy，即Wertheim’手术）。③III型子宫切除术或广泛子宫切除术（Radical Hysterectomy，即Meigs’手术）。手术主要适应于IIa期以前的宫颈癌患者。手术途径包括经腹、经阴道和腹腔镜等途径。
2.1.2 保留生育功能的手术：宫颈广泛切除术 宫颈广泛切除术保留子宫体，广泛切除宫颈及宫颈旁组织及上1/3阴道，切除80%宫颈，吻合残余宫颈间质与阴道黏膜边缘。现有资料表明宫颈广泛切除术是保留生育能力的可行术式，但是仍缺乏循征医学一级证据，目前还不是标准的治疗方法。
手术途径经阴道者术中先用腹腔镜进行盆腔淋巴切除，然后经阴道行广泛宫颈切除。开腹者则盆腔淋巴切除和广泛宫颈切除均经腹部完成。也有在腹腔镜下完成全部手术步骤的。
术前应该对所有的患者进行仔细的临床检查，应用触诊、视诊、阴道镜、宫颈内膜诊刮、CT、MRI等检查进行准确的临床分期。除了严格掌握手术适应症之外，还需同时满足以下条件方可进行该手术：①要求保留生育能力。②无不育临床证据，年龄<40岁。一般认为适应症为Ⅰa期并有脉管浸润，Ia2~Ib1期肿瘤直径<2 cm。③无宫颈管内膜侵犯。④CT，MRI检查无淋巴结转移证据。⑤向患者充分解释手术方式及预后，签署知情同意书。
宫颈广泛切除术后可能出现一些并发症，如不孕、宫颈粘连、宫腔积血导致周期性下腹痛、流产或早产；如果20周后出现死胎，需剖宫取胎等许多问题，这些问题需要和患者和家属充分沟通，同意承担风险。宫颈广泛切除术用于腺癌资料有限，但并非禁忌症。
2.1.3 复发性宫颈癌手术：盆腔廓清术 全盆腔廓清术的手术指征是放疗或手术联合放疗后出现了中心性复发而未发现远处转移的患者。术中需要整块将膀胱、子宫、直肠、阴道切除，有时甚至需要切除部分外阴组织，制定手术范围时需要根据患者复发的范围和病灶位置。该术式可分为前盆腔廓清术和后盆腔廓清术，前者需要切除患者的膀胱，后者则需要切除直肠。在对宫颈癌中心性复发进行治疗时，全盆腔廓清术是最常用的术式。据报道，术后患者的5年生存率为40%，不同报道中5年生存率介于18%～70%之间。虽然目前可使用放化疗对Ⅳ A期宫颈癌进行治疗，全盆腔廓清术已很少使用，但是仍有学者选择该术式。
重建术是全盆腔廓清术的一部分，在该过程中需要对尿道进行再造，可选择肠管（回肠、横结肠和乙状结肠）作为管腔对尿液进行引流，在阴道和盆腔重建的过程中，可使用肌肉皮瓣（腹直肌或股薄肌）、结肠（极少使用）或网膜。根据肿瘤位置的切除范围，可在肛提肌平面以上对直肠和结肠进行吻合，或行永久性结肠造瘘。
盆腔腔廓清术是一种创伤极大的手术方式，只可用于局部复发的患者。盆壁侵犯、远处转移、肾积水是全盆腔廓清术的禁忌症。尽管术前进行充分的评估，仍有25%～50%的患者在接受该手术的过程中因发现肿瘤转移和局部晚期病变而无法完成手术。术前很重要的一方面是要对患者的身体状况、心理状态和社会状态进行充分评估，告知患者接受该种手术后会出现哪些结果是非常必要的，必须使患者意识到手术的后果。围手术期并发症包括出血、感染、心肺并发症、胃肠瘘、尿瘘、瘘形成、肠梗阻和皮瓣坏死。性功能障碍和社会心理障碍是术后的远期并发症，这些并发症可能长期持续存在。即使对患者进行充分选择后，手术死亡率仍可达到5%。
2.2 放射治疗
1898年Wertheim行施了子宫广泛切除+盆腔淋巴清扫术治疗宫颈癌。同年Curie夫妇发现镭并很快用于宫颈癌的治疗。由于镭疗效果良好，使手术一度停滞。很多妇科医师将宫颈癌的治疗转向放疗，又促进了放疗的发展。20世纪20年代体外照射又用于宫颈癌治疗，进一步提高了疗效。
2.2.1 放疗技术的种类 ①常规放疗（Conventional Radiotherapy）：传统的定位、治疗方法，予常规/接近常规分割剂量，二维思维和计算对照射靶区进行剂量预测的传统放疗模式。常规放疗尚有约30% 的患者得不到根治，另有约20%～30%患者出现放疗后并发症，其中放射性直肠炎约10%～20%，放射性膀胱炎约3%～5%。②精确放疗（Precision Radiotherapy）：包括立体定向放射治疗（Stereotactic Radiotherapy，SRT）和适型调强放疗（Intensity modulated Radiotherapy IMRT）。适型调强放疗属于精确放疗范畴，是集临床放疗学、医学影像图像处理技术、计算技术、加速器工程技术等为一体的治疗手段， 是放疗技术进步的里程碑之一。传统放疗的主要缺点是不能把放射线局限在肿瘤区内，照射增益比较低，单次照射剂量不高，对肿瘤局部控制能力差。在有些情况下，肿瘤靶区本身包含敏感的正常组织，采用传统放疗难以进行治疗。通过调整多个照射野内的强度分布， 得到高度适形的靶区三维剂量分布，从而可在不增加甚至减少周围正常组织受照剂量前提下，达到增加靶区剂量，提高治疗增益比的目的。
2.2.2 放疗的方法 ①术前放疗目的是缩小局部肿瘤，减低癌瘤的活力，避免手术时肿瘤扩散以及减少局部复发的机会。主要采用腔内放疗，适应于：宫颈较大的外生型肿瘤；IIa期阴道侵犯较多；黏液腺癌，鳞腺癌，透明细胞癌；病理分级II级以上，剂量给予腔内放疗全量的1/3～1/2。于放疗完成后4～6周内手术。②术中放疗（Intraoperative Radiation Therapy，IORT）：虽然术中放疗在国外开展较早，但在中国却刚刚起步。该技术通常采用电子射线或高剂量放疗（HDR）近距离放疗，主要用于术前对化放疗反应差的原发性晚期或复发性宫颈癌，但不适用于已出现远处转移的患者（腹主动脉旁淋巴结转移并不是绝对禁忌证）。术中放疗的特点是可直接对肿瘤切除后容易复发的危险部位进行一次大剂量（10～25 Gy）照射，而周围的正常组织或器官可最大限度被排除或遮挡在照射野外，对提高手术的切除率和局控率有帮助。③术后放疗补充手术不足，主要采用腔内近距离放疗，适用于没有淋巴结转移但合并有以下高危因素如原发肿瘤体积较大、有深层间质浸润和/或淋巴脉管间隙浸润者。淋巴结阳性和/或切缘阳性和/或宫旁浸润者需补充盆腔放疗；由于手术造成解剖的变异及组织黏连给术后放疗增加了困难，放疗前应进行消化道造影，以了解肿瘤与周围器官尤其是和肠道的关系，以便选择最适宜的治疗方案。可于手术后2周进行。④根治性放疗适应于IIb期以上患者的治疗。
2.3化疗
2.3.1 化疗的适应证 ①晚期、全身广泛转移病例。②局部巨大肿瘤的术前化疗。③中晚期宫颈癌配合放疗增敏。④具有高危因素宫颈癌术后辅助性化疗，这些高危因素包括：腹膜后淋巴结转移；低分化且肿瘤直径≥2 cm；脉管受累；术后病理检查发现肿瘤直径﹥4 cm。⑤组织病理类型恶性高度者：透明细胞癌、小细胞癌、未分化癌等。
2.3.2化疗方案 包括卡铂+紫杉醇、顺铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨；可供选择的一线单药有顺铂（首选）、卡铂、紫杉醇。推荐的二线治疗药物有贝伐单抗、多烯紫杉醇、5-Fu、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞、长春瑞滨。
2.4靶向治疗
传统的治疗方法在某些病例尤其是局部晚期、转移性和复发性宫颈癌患者并未取得令人满意的疗效，因而，越来越多的研究集中于宫颈癌的靶向性治疗，分子靶向治疗已经成为未来的发展趋势。目前研究的靶向治疗药物有以下几种：
2.4.1 表皮生长因子受体拮抗剂（EGFR） EGFR亦称HER-1，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员之一，属于I型酪氨酸激酶受体亚族（ErbB 1～4），具有酪氨酸激酶活性，EGFR在包括宫颈癌在内的多种人类实体肿瘤组织中均有过表达，EGFR通过介导多条细胞內信号转导途径，调节正常细胞的生长和分化，增强肿瘤细胞侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡，使其成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。目前靶向EGFR 的肿瘤治疗药物主要分为两类：EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂，其中单克隆抗体主要包括：曲妥珠单抗[Trastuzumab（赫赛汀，Herceptin）]、西妥昔单抗[Cetuximab（IMC-C225，埃比特斯）]等；小分子化合物主要包括吉非替尼[ Gefitinib（易瑞沙，Iressa，ZD1839）]、伊马替尼[ Imatinib（格列卫，Glivec，ST I51）]和埃洛替尼[Erlotinib（Tarceva，OSI-774）] 等。
2.4.2 血管内皮生长因子（VEGF） VEGF是一种多功能细胞因子，由不同肿瘤细胞分泌，也可在发育中的正常细胞及组织中表达。是一种有效的血管通透性诱导因子和胱氨酸生长因子超家族的一员，在肿瘤血管生成中起关键作用，其结构和生物学特征对肿瘤发生、肿瘤转移及预后具有重要意义，是重要的血管生成抑制治疗靶向。有以下几种；
α干扰素（INF-α）：INF-α是一种细胞因子，是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。INF-α能够显著抑制TNF-α诱导宫颈癌HeLa 细胞核因子ｋB（NF-ｋB） 的表达，增强T NF-α诱导HeLa 细胞凋亡的作用。利用重组IFN-α治疗宫颈恶性肿瘤，可直接抑制宫颈癌细胞的生长，并可能通过抑制HPV-16 E6、E7基因表达的分子机制，达到抑制肿瘤的目的，可作为宫颈癌放疗的增敏剂，该领域的研究仍需要更多的临床随机对照试验证实。
唑来膦酸（ZA）：基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是一种肿瘤浸润巨噬细胞分泌的促血管生成蛋白酶，功能涉及VEGF 的活化，伴随血管生成机制的启动出现于细胞外间质中，临床前期试验通过典型MMP抑制剂及其二磷酸盐化合物唑来膦酸靶向MMP-9及新生血管形成， 典型MMP抑制剂及ZA 均可关闭血管生成开关，抑制癌前病变进展并抑制肿瘤生长，这种作用与MM P-9的基因敲除具有等效性，ZA增加了肿瘤上皮和内皮细胞凋亡，但对增殖作用无影响，提示ZA不具备抗有丝分裂活性。关于ZA 可能的细胞和分子作用机制为：ZA通过抑制肿瘤浸润巨噬细胞MMP-9的表达并抑制MMP-9的活性，减少VEGF及其受体相关的肿瘤血管内皮细胞生成，鉴于发现其在临床应用中具有较小的毒性反应，因此可以作为靶向MMP-9的抗血管生成药物。
贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin，rhuMAb-VEGF）：是一种人源化单克隆抗体IgG1， 通过抑制VEGF 生物活性抑制血管生成，贝伐单抗单药治疗或与其他化疗药物联合应用均可减少肿瘤血管生成。
舒尼替尼（Sunitinib）：Sunitinib是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1及血小板衍生生长因子（PDGFR-b）、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应， 美国FDA 最近批准Sunitinib 用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌的治疗。
2.4.3内皮素轴（ET axis） ET轴由内皮素ET-1、ET-2、ET-3及其受体ET（A）R和ET（B）R组成，于多种细胞及组织中均有表达，前内皮素（big-ET-1）经过内皮素转换酶（endothelin－converting enzyme，ECE）的作用形成具有生物活性的ET- 1，ET-1在包括组织发生、细胞增殖、凋亡及血管发生等生理学及病生理学进程中均发挥重要的作用，通过ET（A）R的介导，活化的ET（B）R预防凋亡、抑制ECE 的表达并调控ET-1在组织细胞内的清除，已有资料证实内皮素轴于包括卵巢癌在内的多种妇科恶性肿瘤的发生和进展密切相关，在子宫颈癌组织中ET- 1活化ET（A）R后引起细胞内信号传导通路的激活是肿瘤发生和进展的关键机制，更深入的研究集中于选择性内皮素受体A 拮抗（selective ET（A）Rantagonists）和内皮素转换酶抑制剂（ inhibitors of the ECE）。
3 宫颈癌的预防
2006年6月，美国FDA正式批准HPV疫苗上市，用于宫颈癌的预防，这是世界上第一个肿瘤疫苗，是人类抗癌斗争的里程碑。2008年该疫苗已在全球100多个国家获准投入使用。目前投入使用的HPV疫苗均需多次注射（3次），而且价格较昂贵。FDA批准的2种HPV疫苗在中国尚未获得批准，国产HPV疫苗的研制工作正在进行中。由于HPV感染与外阴癌、阴茎癌、肛门癌等20余种肿瘤之间存在关系，HPV疫苗也在努力扩展其适应证。
疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗。现在投入使用的都是预防性疫苗。FDA将HPV疫苗归类为B类药物，但不推荐女性在妊娠期使用。预防性疫苗需要10～20年方能确切显现效果。由于HPV疫苗使用时间还不到10年，远期效果尚待证实。